氟尼辛葡甲胺(F lun ix in m eglum ine) , 是美国先灵葆雅公司于20 世纪90 年代开发的业经批准的少数兽用非甾体类药物之一, 主要通过抑制环氧化酶、减少前列腺素等炎性介质的生成而发挥解热、抗炎和镇痛作用。该药最早用于缓解马的炎症和肌肉-骨骼紊乱及绞痛等相关疼痛, 随后被批准用于牛传染病引起的急性炎症、母猪无乳综合征的辅助治疗和犬的内毒素血症等, 现已在英国、法国、瑞士、德国、美国等许多国家广泛应用。据调查, 全美国半数以上牛场的2000名兽医中, 约95% 的兽医在临床上单独或与其他抗生素联合使用氟尼辛葡甲胺。本文对自主合成的氟尼辛葡甲胺进行了结构确证和用于猪的安全性研究, 并对有关药理、毒理资料进行了综述。

1　结构确证：通过元素分析、红外、紫外和质谱分析, 确定我们合成的化合物为氟尼辛葡甲胺。
1. 1　化学结构：氟尼辛葡甲胺, 是2-(2-甲基-3-三氟甲基) 苯胺基-吡啶-3-羧酸与1-脱氧-1-甲胺基-D-山梨醇(1∶1) 复合物。
1. 2　结构分析
1. 2. 1　元素分析：氟尼辛葡甲胺样品经元素分析,C、H 和N 平均含量分别为51. 27%、5. 72% 和8. 53%, 与理论值51. 28%、5. 70% 和8. 54% 基本一致。
1. 2. 2　红外检测：经红外光谱仪检测, 得出氟尼辛葡甲胺样品的特征性基团所对应的谱峰波数(cm - 1) : 3362. 08 ( 苯胺N -H ) ; 3177. 40 (OH ) ;1587. 81, 1516. 13, 1480. 2- (N -葡甲胺NH2 端) ;1319. 72 (苯胺C-N 端) ; 1117. 0 (芳香化合物CF3 端) ;1088 (二醇C-O 端) ; 1053 (一醇C-O 端) ; 775. 97 (芳香化合物C-H)。
1. 2. 3 　紫外检测：氟尼辛葡甲胺样品在紫外327 nm 和253 nm 波长处均有最大吸收, 与标准品谱图一致。
1. 2. 4　质谱分析：由质谱分析可得对应的分子量为:M 1= C7H17NO 5= 195;M 2= C14H11F3N 2O 2= 296;则M 本品= M 1+ M 2= 195+ 296= 491。其中各质谱峰的归属解析为: 正离子检测模式对应为: 196 (M 1+ H ) + , 218 (M 1+ N a) + , 297 (M 2+ H) + ; 负离子检测模式为: 295 (M 2-H) - , 613 (2M 2-2H+ N a) - 。

2　药理学
2. 1　药物作用机理：氟尼辛属烟酸类衍生物, 是环氧化酶的抑制剂, 通过抑制花生四烯酸反应链中的环氧化酶, 减少前列腺素如PGF2A、PGE2、PG I2 和血栓烷如TXB2 等炎性介质的生成, 通过维持正常血压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径,阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径, 有效缓解机体发热、炎症和疼痛。
2. 2　药代动力学：牛、羊、骆驼、鸡静脉注射氟尼辛葡甲胺的药代动力学参数见表1。由表1 可见, 多种动物的静脉注射药时数据符合二室开放模型, 静脉注射后, 氟尼辛吸收、分布迅速, 吸收半衰期T 1ö2A多在0. 3 h 以内,绵羊和牛的分布半衰期分别为2. 3 m in 和9. 6 m in< 2, 3 > ,血浆蛋白结合率高, 体内消除缓慢。肌注射后吸收迅速而且比较完全, 牛、奶山羊和绵羊肌肉注射的生物利用度分别为76. 0% < 2 >、79% < 4 >、70% < 5 >。奶山羊口服吸收迅速, 药后0. 37 h 血药浓度即达到峰值, 但相对生物利用度仅为58% < 4 > , 马口服吸收较慢, 生物利用度71. 9%～85. 8% < 6 >。
    由于氟尼辛的血浆蛋白结合率很高(99% ) , 而且易于在炎性部位聚集, 使得药代动力学参数不能完全反映氟尼辛在体内的药效动力学情况。为此, 有报道通过检测PGF、TXB 等效应因子指标来间接地研究氟尼辛在体内的变化, 以弥补常规药代动力学方法之不足< 4 >。
2. 3　药物代谢：氟尼辛主要通过嘧啶和苯环的氧化以及苯环上的甲基取代反应而降解, 在牛体内很容易代谢和消除。药后24 h, 约90% 经尿液和粪便排出, 尿液中主要代谢产物是2′-甲基羟基氟尼辛和5′-羟基氟尼辛, 粪便中代谢产物只有5′-羟基氟尼辛。肝脏是主要代谢器官, 药后24 h, 95% 氟尼辛以原形存在, 代谢产物主要是4′-羟基氟尼辛、5′-羟基氟尼辛和2′-甲基羟基氟尼辛< 14 >。
    在鸡、骆驼、马体内, 氟尼辛主要以两种途径代谢, 一种是直接与C-1 B葡萄糖苷酸结合形成C-1 B葡萄糖苷酸氟尼辛酯, 另一种是通过氧化降解, 尿液中主要代谢产物是以葡萄糖苷酸酯形式存在的羟基氟尼辛< 12, 13 >。
    猪肌肉注射1. 1 m gökg 体重的14C 标记氟尼辛后96 h, 约57% 和21% 分别经尿和粪排出。药后5～30 m in, 血药浓度达到峰值, 血浆中药物主要以氟尼辛原形存在(55%～ 83% ) < 15 >。
2. 4　药物残留：EM EA 规定了氟尼辛在牛肌肉、脂肪、肝脏和肾脏组织中的限量分别为20μg/k g、30μg/k g、300 μg/kg 和100μg/kg; 美国FDA 于2002 年4 月批准的一项家畜用氟尼辛葡甲胺文件中规定氟尼辛在牛肝脏和肌肉中的残留限量分别为125μg/k g和25 μg/kg, 静脉注射给药休药期为4 天。
    泌乳荷斯坦奶牛, 按2. 2m g/k g 体重经颈静脉注射氟尼辛, 每天1 次, 连续3 天。至最后一次给药后的36 h, 乳中52羟基氟尼辛浓度小于2μg/k g。按照FDAöCVM 规则, 确定休药期为36 h; 按照EM EA/CVM P 规则确定休药期为24 h。
    EM EA 规定了氟尼辛在猪肌肉、皮肤+ 脂肪、肝脏和肾脏组织中的限量分别为50 μg/kg、10 μg/k g、200 μg/k g 和30 μg/k g体重。在一项用14C 氟尼辛进行的猪体内残留试验中, 按氟尼辛2. 4m g/k g 剂量连续肌肉注射给药3 天, 至药后第13 天时, 肌肉、皮肤+脂肪、肝脏和肾脏组织中平均总残留浓度分别为2μg/kg、5μg/kg、5 μg/kg 和23 g/k g 体重, 均低于残留限量, 因此休药期定为14 天。

3　药效　
    各种试验表明, 氟尼辛葡甲胺具有解热、消炎和止痛作用, 单独或与抗生素联合用药能够明显改善临床症状, 提高增重率。O den svik 通过人工接种大肠杆菌内毒素建立的牛内毒血症模型, 发现口服或静脉注射氟尼辛能够明显抑制接种内毒素引起的体温和PGF-A浓度的升高< 16 >。M avrogiann i 等报道, 氟尼辛按2. 22～ 2. 86mg/kg 体重经肌肉注射给药, 对羊乳房炎有良好的辅助治疗效果, 患病羊只恢复较快< 17 >。另外, 氟尼辛对母猪无乳综合征也有显著疗效。

4　安全性试验
4. 1　鼠的毒性：据文献报道, 氟尼辛葡甲胺的小鼠口服、肌肉注射和静脉注射半数致死量LD50分别大于或等于170m g/k g、306m g/kg 和111m g/kg 体重; 大鼠口服、肌肉注射和静脉注射半数致死量LD50分别大于或等于113 m g/k g、180 m g/k g 和90 m g/kg体重。
    SD 大鼠分别灌胃氟尼辛葡甲胺0 m g/k g·天、2. 5m g/k g·天、5 m g/k g·天和10 m g/k g·天, 连续90天。高剂量组发现有肠系膜淋巴结和肠黏膜增大、增厚、溃疡, 伴有血细胞比容、血红蛋白降低、白细胞计数增加。最大无作用剂量为3. 0m gökg。另外也未发现氟尼辛葡甲胺有致畸、致癌和致突变作用< 15 >。
4. 2　动物安全性
4. 2. 1　用于牛的安全性：24 头Herefo rd 犊牛, 平均分四组, 分别静脉注射0mg/kg、2. 2m g/kg、6. 6m g/kg 和11. 0 mg/kg体重的氟尼辛葡甲胺注射液, 连续用药9 天。试验期间, 在6. 6m g/k g 和11mg/k g 体重剂量组, 粪便潜血是惟一偶尔可见的相关治疗变化。
    以临床推荐最高剂量(2. 2 mg/k g 体重) 给药, 未见毒副作用。另外, 怀孕母牛孕期里, 以6. 6m g/kg 体重的剂量静脉注射氟尼辛, 每3 个月给药两次, 对母牛或犊牛均无毒副作用< 18 >。
4. 2. 2　用于猪的安全性：15 头长白杂交商品猪, 分1. 1 m g/kg、3. 3 m g/k g 和5. 5 m g/k g 体重三个剂量组, 经颈部肌肉注射氟尼辛葡甲胺注射液, 每天2 次,连用3 天。通过肉眼观察、显微病理和血液生化检查,发现5 倍、3 倍剂量组猪注射部位局部有轻度的肿胀,5 倍剂量组猪的血红蛋白值、淋巴细胞百分数和肌酐水平下降, 丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高, 其他各项指标均属正常(详细方法和结果另文报道)。